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自新冠病毒爆發(fā)以來，治療新型肺炎的藥物和疫苗的研發(fā)進(jìn)展備受矚目。近期，連續(xù)傳來好消息：浙江海正藥業(yè)股份有限公司研制的“法維拉韋”（原名“法匹拉韋”）正式獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市、美國(guó)吉列德的“瑞德西韋”目前正在武漢金銀潭醫(yī)院等 11 家醫(yī)院開展多中心臨床試驗(yàn)驗(yàn)證、康復(fù)者的血漿抗體被用于治療。在新藥研發(fā)過程中，非常關(guān)鍵的一環(huán)就是評(píng)估藥物引起的免疫反應(yīng)，這將決定藥物能否上市，能否用來治療新型肺炎患者。

免疫是人體的一種重要的生理功能，人體依靠這種功能識(shí)別“自己”和“非己”成分，從而破壞和排斥進(jìn)入人體的危險(xiǎn)物質(zhì)，如抗原、病原體（如病毒、細(xì)菌）和炎癥刺激。人體免疫系統(tǒng)是人抵御外來感染的防線，而淋巴細(xì)胞就是這道防線的哨兵。淋巴細(xì)胞包括 B 淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞。B 淋巴細(xì)胞亦稱 B 細(xì)胞，主要功能是產(chǎn)生抗體，介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答；T 淋巴細(xì)胞亦稱 T 細(xì)胞，發(fā)揮細(xì)胞免疫及免疫調(diào)節(jié)等功能。這兩種淋巴細(xì)胞分工明確，共同殺傷和清除入侵體內(nèi)的病原體。

代謝是細(xì)胞合成和分解營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的過程，是所有活細(xì)胞維持生存、增殖和行使功能的必須生理過程。近些年來，代謝在免疫系統(tǒng)中的作用被越來越多的研究者發(fā)現(xiàn)。代謝被視為調(diào)控免疫細(xì)胞功能與分化的主要因子。在 T 細(xì)胞分化過程中，初始 T 細(xì)胞、效應(yīng) T 細(xì)胞和記憶 T 細(xì)胞對(duì)于能量的需求各異，因此這三種 T 細(xì)胞依賴氧化磷酸化和糖酵解的能力各不相同。由此可見，代謝對(duì)于免疫系統(tǒng)的功能至關(guān)重要。Seahorse 技術(shù)作為檢測(cè)能量代謝的金標(biāo)準(zhǔn)，在病原體感染與免疫方向有著非常廣泛的應(yīng)用，為科學(xué)家提供強(qiáng)有力的武器來研究病毒與免疫系統(tǒng)的攻防。

1、 巴爾病毒（EBV）誘導(dǎo) B 細(xì)胞進(jìn)行單碳代謝，驅(qū)動(dòng) B 細(xì)胞轉(zhuǎn)化

EBV 可以導(dǎo)致多種 B 細(xì)胞淋巴瘤。人們對(duì) EBV 感染 B 細(xì)胞后，B 細(xì)胞如何快速增殖的機(jī)制知之甚少。劍橋大學(xué)和哈佛醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們 2019 年在 Cell Metabolism 上發(fā)表的文章為大家揭開了這個(gè)謎題[1]。他們的研究發(fā)現(xiàn)，EBV 會(huì)重塑 B 細(xì)胞的代謝通路，誘導(dǎo) B 細(xì)胞進(jìn)行單碳葉酸代謝，從而促進(jìn) B 細(xì)胞獲得營(yíng)養(yǎng)，快速增殖。EBV 上調(diào) B 細(xì)胞對(duì)外源絲氨酸的攝入，目的是為了支持線粒體的單碳代謝（圖 1 ）。他們的工作為開發(fā)新的線粒體單碳代謝抑制劑來治療 EBV 的感染的 B 淋巴瘤提供了理論基礎(chǔ)。

圖 1.  Seahorse 的結(jié)果表明，絲氨酸的缺失會(huì)降低新感染細(xì)胞的呼吸作用。（E）EBV 感染 4 天的原代 B 細(xì)胞在含有絲氨酸和缺乏絲氨酸的培養(yǎng)基中生長(zhǎng)，測(cè)量氧氣消耗速率（OCR）。（F）根據(jù)圖E的結(jié)果計(jì)算得到的代謝參數(shù)。

2、 調(diào)控 CD8 陽(yáng)性 T 細(xì)胞的代謝可以對(duì)抗流感病毒感染

CD8 陽(yáng)性 T 細(xì)胞在不同的分化階段，由初始細(xì)胞向效應(yīng)和記憶細(xì)胞轉(zhuǎn)換的過程中，線粒體的呼吸是被精密調(diào)控的。代謝狀態(tài)的改變可以滿足不同種類 CD8 陽(yáng)性 T 細(xì)胞對(duì)能量的需求，有利于它們進(jìn)行增殖。美國(guó)佛蒙特大學(xué)的 Champagne 等研究者于 2016 年在 Immunity 上發(fā)表成果，揭示 MCJ 蛋白是 CD8 陽(yáng)性 T 細(xì)胞線粒體呼吸的負(fù)調(diào)控因子（圖 2）[2]。MCJ 缺陷的記憶 CD8 陽(yáng)性 T 細(xì)胞對(duì)流感病毒的感染具有更強(qiáng)的保護(hù)能力。T 細(xì)胞代謝與流感病毒感染之間的關(guān)系由此可見一斑。此研究揭示 MCJ 可以作為一個(gè)治療靶點(diǎn)來增加 CD8 陽(yáng)性 T 細(xì)胞的反應(yīng)。

圖 2.  MCJ 缺陷的效應(yīng) CD8 陽(yáng)性 T 細(xì)胞氧化磷酸化升高。野生型和 MCJ 缺陷的 CD8 陽(yáng)性 T 細(xì)胞經(jīng) CD3 和 CD28 抗體激活 2 天。（A）細(xì)胞在無(wú)刺激培養(yǎng)基中靜置 4 小時(shí)后 ATP 的濃度。（B）Seahorse 線粒體壓力試驗(yàn)測(cè)量靜置 12 小時(shí)的細(xì)胞的 OCR。（C）Seahorse 糖酵解壓力試驗(yàn)測(cè)量細(xì)胞的 ECAR。

3、 艾滋病病毒（HIV）感染和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法對(duì)免疫細(xì)胞功能的影響

大家對(duì) HIV 應(yīng)該很熟悉了。HIV 是一種逆轉(zhuǎn)錄病毒，它能夠攻擊人體免疫系統(tǒng)，在慢性 HIV 感染中，免疫細(xì)胞會(huì)變得越來越不正常，最終衰竭。2019 年發(fā)表在 JCI Insight 上的一篇文章探討了 HIV 感染以及相應(yīng)的抗轉(zhuǎn)錄病毒療法對(duì)免疫細(xì)胞代謝的影響[3]。德國(guó)杜伊斯堡大學(xué) Korencak 等人的研究結(jié)果表明，在 HIV 感染時(shí)，大多數(shù)免疫細(xì)胞的呼吸作用都會(huì)大幅降低，而這種代謝的變化與慢性免疫激活和衰竭是聯(lián)系在一起的。當(dāng)用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法治療 HIV 感染的患者時(shí)，除了 CD4 陽(yáng)性 T 細(xì)胞以外，其他類型的免疫細(xì)胞的呼吸作用可以得到恢復(fù)（圖 3 ）。這一最新的研究成果為評(píng)估抗病毒藥物對(duì)于人體免疫功能的副作用提供了一個(gè)很好的方法。

圖 3.  與 HIV 陰性的患者相比，HIV 陽(yáng)性、未治療的患者和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法治療的患者顯示基礎(chǔ)呼吸和最大呼吸降低。（A）Seahorse 線粒體壓力測(cè)試比較 HIV 陽(yáng)性、未治療和治療患者，以及健康人的 CD4 陽(yáng)性 T 細(xì)胞的基礎(chǔ)和最大線粒體呼吸。（B）Seahorse 糖酵解壓力測(cè)試結(jié)果表明，CD4 陽(yáng)性 T 細(xì)胞的糖酵解能力在三組患者中沒有顯著性差異。

免疫代謝是一個(gè)快速增長(zhǎng)的研究領(lǐng)域。代謝與免疫細(xì)胞的功能息息相關(guān)，為研究免疫生物學(xué)提供了新的策略。安捷倫 Seahorse 在免疫學(xué)研究中的應(yīng)用囊括了免疫學(xué)的各個(gè)方面。

參考文獻(xiàn)

1. Wang, L. W. et al. Epstein-Barr-Virus-Induced One-Carbon Metabolism Drives B Cell Transformation. Cell Metab30, 539-555 e511, doi:10.1016/j.cmet.2019.06.003 (2019).

2. Champagne, D. P. et al. Fine-Tuning of CD8(+) T Cell Mitochondrial Metabolism by the Respiratory Chain Repressor MCJ Dictates Protection to Influenza Virus. Immunity44, 1299-1311, doi:10.1016/j.immuni.2016.02.018 (2016).

3. Korencak, M. et al. Effect of HIV infection and antiretroviral therapy on immune cellular functions. JCI Insight4, doi:10.1172/jci.insight.126675 (2019).

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